全球寻找新冠抗体药

经验表明,抗体疗法效果好,但筛选出优质高效抗体难度较大

受访专家:

□武汉大学医学部基础医学院病毒研究所教授?? 杨占秋

□中国农业大学分子生物学博士? 汤 波

据国内外专家预测,抗击新冠病毒可能会成为一场持久战,不排除疫情每年都会卷土重来的情况。目前,各国都在积极寻找应对之策,已经有110个正在研发的新冠肺炎疫苗备案,其中8个已进入临床试验。前不久,药物方面也传来好消息,能有效阻断新冠病毒的中和抗体被陆续发现,它被认为是候选疗法之一,给人们带来了新希望。

5月4日,荷兰乌得勒支大学、伊拉斯姆斯医学中心报告说,他们已经鉴定出一种完全人源的单克隆抗体,可以阻止新冠病毒感染培养的细胞。第二天,《细胞》杂志发表一项新研究:比利时科学家发现羊驼体内产生的抗体可以消灭新冠病毒,并且效果良好。除此之外,美国新冠“曼哈顿计划”的报告也特别强调了单克隆抗体的作用,称其是最有希望的抗病毒疗法。

我国也开展了相关研究,目前至少有4个团队获得了新冠病毒的中和抗体。3月24日,第四军医大学陈志南院士团队发表论文称,新冠病毒的入侵“凶器”是其表面的S蛋白,并针对其研发出了美普拉珠单克隆抗体。小型临床试验显示,美普拉珠单克隆抗体能显著改善新冠肺炎症状,并将病毒核酸转阴时间从平均13天缩短到3天。

3月27日,清华大学张林琦团队与深圳市第三人民医院张政教授团队合作,从康复者体内成功分离出高效抗体,可以中和新冠病毒。张林琦表示,在20几种抗体测试中,有4种抗体能够成功阻断新冠病毒,其中有2种抗体的阻断效果特别好。预计5月底,其单克隆抗体药物将进行动物安全性和有效性实验。

北京大学谢晓亮团队从60名康复期患者的血浆里,找到8400个抗体序列,目前已合成出抗体蛋白,并找到了14个高活性中和抗体,接下来将从中找到最理想的特效抗体制成药物。谢晓亮表示:“中和抗体将成为战胜疫情的特效药。如果冬天疫情反复,中和抗体届时可能已经问世。”

5月9日,军事医学科学院生物工程研究所陈薇院士团队和西湖大学周强团队发表文章称,单克隆抗体4A8具有强病毒中和能力,体外实验发现,它可以明显抑制新冠病毒活性。

三种抗体疗法各有利弊

抗体疗法可追溯到一百多年前。1891年,德国医学家冯·贝林首次成功地用羊的血清,治愈了一例白喉患儿,为人类征服白喉迈出了重要的一步。从过往经验来看,抗体疗法的效果是立竿见影的。武汉大学医学部基础医学院病毒研究所教授杨占秋介绍,抗体是B细胞受抗原刺激而产生的具有免疫效应的蛋白质,主要存在于血液和组织中。所有抗体都有Y字型结构,像两把“钳子”,用来捕捉抗原。微生物入侵人体后,会刺激产生很多种抗体,但只有部分抗体能迅速识别微生物,并在其入侵人体细胞前将其“抓住”,保护人体不被感染。这个过程就叫中和作用,发挥作用的抗体就是中和抗体。抗体疗法就是直接用抗体对病原体感染、肿瘤等进行被动免疫治疗的方法。通俗地说,就是人为补给抗体来支援免疫系统。

我国抗击新冠肺炎疫情中使用的血清(浆)疗法,本质上就是一种抗体疗法。检测发现,人体感染新冠病毒后,一周内会产生IgM抗体,但8~12周后会迅速减少;感染后1~2周会产生IgG抗体,属于中和抗体,在3~4周达到高峰,可持续存在几个月甚至更长时间。在阻击病毒方面,IgG抗体发挥主要作用。提取新冠肺炎康复者血浆治疗其他患者就是这个原由。

抗体疗法还会用到单克隆抗体和基因工程抗体,与血清(浆)疗法相比只是制备方法不同。单克隆抗体又被称作“生物导弹”。人类的血浆中大约有数千万至上亿种抗体,用其对抗新冠病毒类似于“万箭齐发”,在瞄准新冠病毒的同时,也可能牵连无辜;单克隆抗体是经过人为筛选和制备的抗体,成分单一,就像导弹一样,可精准击中新冠病毒的某个抗原部位。抗埃博拉病毒的抗体药REGN-EB3就是一种单克隆抗体,可救活94%的患者,很多肿瘤、自身免疫性疾病也会使用单克隆抗体药物来治疗。基因工程抗体是对抗体的氨基酸序列进行修饰,相当于进一步“纯化”,疗效更强。

“三类抗体疗法各有利弊。”中国农业大学分子生物学博士汤波分析称,血浆疗法是目前最快得到应用的抗体疗法,但它存在一定风险。例如,血浆成分比较复杂,不同人的血浆浓度及活性也不尽相同,治疗效果难以把控;血浆中有较多杂质,甚至可能包含其他病毒,这就有引发不良反应及再度传染疾病的风险。单克隆抗体和基因工程抗体理论上可以保证抗体的纯度和浓度。如果说病毒是锁,这两类抗体就是钥匙,针对性强,效果更理想,不良反应也更少。杨占秋也表示,血浆疗法需要提取新冠肺炎患者康复后血浆中的免疫球蛋白,来源有限,面对当下全球数百万病例的需求,根本不够用;而后两者虽然可以实现大规模批量生产,但技术复杂,研发周期会比较长。

抗体药研发应该没疫苗快

控制疫情主要靠检测、隔离、预防和治疗。但如果疫情变得常态化,那正如各国科学家所期待的那样,抗体药物将成为治疗新冠肺炎的有效“武器”。两位专家均认为,在疫情持续的情况下,疫苗和抗体药物无疑是最关键的控制办法,一个重在防,一个重在治。杨占秋说,疫苗能训练人体免疫系统掌握消灭病毒的方法,以便病毒入侵时直接除掉它们,这对于应急状态中的医护人员及普通易感人群具有十分重要的预防作用;而抗体药在治疗方面具有精准、起效快的优势,对当前数百万例患者而言是迫切需要的。不过,两位专家认为,就目前情况来看,新冠肺炎抗体疗法面临诸多不确定性,还有很长的路要走。

很难快速筛选出“优质”中和抗体。汤波说,抗体药的研发有比较成熟的技术,目前最大的难题在于如何快速筛选出优质、高效的中和抗体。不少研究团队找到的中和抗体仅仅停留在体外实验阶段,要真正验证其安全性和有效性,还需经历动物实验和三期人体试验。一款新药从研发到上市通常需要3~5年的时间,即使在特殊背景下加速研究,至少也需要2年左右。疫苗的研发很可能比抗体药更快一些,当前不少疫苗研究都进入了临床试验的二、三期,而针对新冠病毒的抗体药物基本没有进入大规模的临床试验阶段。

病毒突变可能导致抗体药失效。近期多项研究显示,新冠病毒已发生突变,并检测到了一种新毒株。汤波表示,如果抗体药物针对的病毒靶点发生了突变,就可能面临失效。

病毒抗体药容易夭折。全球范围内从事新冠病毒中和抗体研究的团队屈指可数。实际上,不光对突发病毒无法很快制备抗体药物,即使对“相识”了很多年的病毒,人类成功制造出的抗体药也只有两种,分别是治疗呼吸道合胞体病毒和艾滋病毒的药物。一方面是因为相比疫苗,抗体药物在生物技术和临床试验上的研发难度都更大;另一方面则与其研发出来后“前途未卜”有关。我们尚不能确定新冠肺炎疫情会持续多久,抗体药物的研发进程不一定赶得上疫情褪去的速度,很容易夭折。即使研发成功,疫情一旦过去,它就可能变成昙花一现的孤儿药。▲(本报记者? 任琳贤)

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